La vida monástica y litúrgica del santuario pasó por distintas etapas. En tiempos de san Gregorio Magno había dos monasterios próximos: uno masculino, dedicado a san Aristón, y otro femenino, dedicado a san Esteban. Un cuerpo especial de clérigos atendía los servicios de la basílica. Más tarde, al decaer los monasterios y el clero, el papa san Gregorio II restauró la vida monástica y confió a los monjes el cuidado del templo.
Las incursiones sarracenas del siglo IX dañaron la basílica. Para proteger el santuario, el papa Juan VIII fortificó la iglesia, el monasterio y las viviendas de los campesinos de la zona. El recinto amurallado recibió el nombre de Ioannispolis-la ciudad de Juan- y todavía aparecía en la documentación del siglo XIII.
En 937, Alberico II, patricio de Roma, confió el monasterio y la basílica a la congregación de Cluny. San Odón de Cluny puso al frente de la comunidad a Balduino de Montecasino. En el siglo XI, el papa san Gregorio VII, que había sido abad del monasterio, promovió la donación de las puertas de bronce de la basílica, realizadas por artistas de Constantinopla. Posteriormente, Martín V encomendó el conjunto a monjes de la congregación de Montecasino.
El claustro del monasterio, de notable elegancia, fue construido entre 1220 y 1241. Entre las obras conservadas en dependencias del complejo figura una estatua del papa Bonifacio IX en la sacristía.