Antigüedad tardía
Durante el siglo VI, el obispo Florio aparece vinculado a la sede de Città di Castello. La tradición lo presenta como contemporáneo de la destrucción de la ciudad por las tropas ostrogodas de Totila y como amigo de san Gregorio Magno. La noticia conserva el recuerdo de una Iglesia local que atravesó las crisis políticas y militares de la guerra gótica sin desaparecer como comunidad cristiana.
La destrucción de la ciudad antigua y su posterior reconstrucción alrededor de una fortificación explican la evolución del nombre urbano hacia Civitas Castelli. La denominación de la diócesis cambió de forma paralela, aunque la continuidad institucional de la sede quedó vinculada a la antigua comunidad de Tifernum Tiberinum.
Alta Edad Media
La documentación tradicional recuerda el martirio del obispo Alberto y de su diácono Britio en el año 711, durante las incursiones de lombardos arrianos. La noticia forma parte de la memoria martirial de la diócesis y testimonia las tensiones religiosas y políticas que afectaron a algunas comunidades cristianas italianas en los siglos posteriores a la caída del Imperio romano de Occidente.
Durante la Edad Media, los obispos ejercieron funciones pastorales, jurídicas y administrativas dentro de un territorio en el que las instituciones civiles cambiaban con frecuencia. La sede mantuvo su identidad episcopal mientras Città di Castello quedaba vinculada a los Estados Pontificios y, más tarde, a diferentes poderes locales. La autoridad civil de los señores de la ciudad no debe confundirse con la jurisdicción sacramental y pastoral propia del obispo.
Edad Media central y tardía
La diócesis dio a la Iglesia universal al papa Celestino II, nacido en Città di Castello y elegido obispo de Roma en 1143. Su pontificado fue breve, pues murió en 1144, pero su origen constituye uno de los principales vínculos de la ciudad con la historia del papado.
Entre los siglos XIII y XV, la vida eclesial de Città di Castello quedó marcada por la presencia de capítulos canonicales, monasterios y comunidades religiosas. La ciudad participó al mismo tiempo en las tensiones políticas propias de la Italia comunal, con enfrentamientos entre güelfos y gibelinos y con el ascenso de familias señoriales. La sede episcopal atravesó esas transformaciones sin reducirse a una institución política local: su misión principal continuó centrada en la celebración de los sacramentos, la predicación, la disciplina clerical y la administración de las parroquias.
En 1474, el papa Sixto IV envió a su sobrino, el cardenal Giuliano della Rovere -futuro papa Julio II-, para recuperar el control pontificio de la ciudad frente al poder de los Vitelli. El episodio pertenece a la historia política de Città di Castello y muestra la compleja relación medieval entre la autoridad pontificia temporal y las autonomías urbanas. No equivale a una modificación de la naturaleza canónica de la diócesis.
Reforma católica y época moderna
La aplicación de las reformas del Concilio de Trento impulsó en la diócesis una renovación de la disciplina eclesiástica, la formación sacerdotal y la organización de la vida parroquial. Como en otras diócesis italianas, la época moderna favoreció la consolidación del seminario, la visita pastoral, la catequesis y la supervisión más estrecha de las comunidades religiosas.
La catedral y las iglesias de la diócesis recibieron nuevas obras de arte, altares, retablos y objetos litúrgicos. La conservación del patrimonio sacro respondió tanto a la piedad de los fieles como a la necesidad de expresar visualmente la doctrina católica en el contexto de la Reforma protestante y de la renovación tridentina.
Época contemporánea
La reorganización política de Italia durante los siglos XVIII y XIX modificó el marco civil en el que vivía la diócesis. La desaparición de los Estados Pontificios y la integración de Umbría en el Reino de Italia alteraron las relaciones entre las instituciones eclesiásticas y el poder civil, pero no suprimieron la diócesis ni interrumpieron su vida sacramental.
En el siglo XX y comienzos del XXI, Città di Castello afrontó los desafíos comunes a muchas diócesis italianas: descenso de la población rural, concentración urbana, disminución del número de sacerdotes, envejecimiento demográfico y necesidad de coordinar parroquias próximas. La diócesis conserva, no obstante, su personalidad jurídica y su pertenencia a la provincia eclesiástica de Perugia-Città della Pieve.