El pontificado de Alejandro IV estuvo marcado por la continuidad de la política de su predecesor, Inocencio IV, en la lucha contra la dinastía Hohenstaufen,.
Conflicto con los Hohenstaufen
Alejandro IV heredó el conflicto con los descendientes de Federico II, que se había recrudecido bajo Inocencio IV,,. A pesar de las sugerencias de algunos historiadores contemporáneos, como Mateo de París, de que una política diferente hacia Conrado IV y su hijo Conradino podría haber evitado desastres futuros para la Iglesia y el Imperio, Alejandro IV persistió en la estrategia de erradicación de la estirpe Hohenstaufen. El Papa consideraba que la iniquidad era hereditaria en esta familia, lo que le llevó a buscar el apoyo de monarcas franceses o ingleses para contrarrestar el poder alemán.
En este contexto, el 25 de marzo de 1255, Alejandro IV excomulgó a Manfredo, el hijo de Federico II, y poco después firmó un tratado con Enrique III de Inglaterra, cediendo el reino vasallo de las Dos Sicilias a Edmundo de Lancaster, el segundo hijo de Enrique. En la disputa por la corona alemana tras la muerte de Guillermo de Holanda en 1256, el Papa apoyó a Ricardo de Cornualles contra Alfonso de Castilla. Estas medidas, aunque le proporcionaron asistencia económica, también generaron resentimiento entre el clero y el pueblo inglés debido a las exigencias de la Sede Romana.
El poder de Manfredo, sin embargo, creció constantemente. En agosto de 1258, tras un rumor que él mismo difundió sobre la muerte de Conradino en Alemania, Manfredo fue coronado rey en Palermo, convirtiéndose en el líder reconocido del partido gibelino en Italia. Alejandro IV presenció cómo Manfredo, victorioso en Montaperti (1260), se convertía en el gobernante supremo del centro y sur de Italia.
Esfuerzos por la Paz y la Unidad
A pesar de los conflictos en el sur, Alejandro IV tuvo más éxito en el norte de Italia, donde sus cruzados lograron aplastar al tirano Ezzelino. Sin embargo, en Roma, la autoridad papal estaba casi olvidada, ya que la ciudad estaba bajo el control de magistrados hostiles y aliada con Manfredo.
El Papa también realizó esfuerzos para unir a las potencias cristianas contra la inminente invasión de los tártaros, pero el espíritu de las cruzadas había disminuido y la unidad de la Cristiandad era cosa del pasado.