El pontificado de San Celestino I estuvo marcado por su enérgica oposición a varias herejías que perturbaban la paz de la Iglesia,.
Pelagianismo y Semipelagianismo
Celestino I fue un firme defensor de la necesidad de la gracia divina para la salvación, oponiéndose al Pelagianismo,. Excluyó a Coelestius, el principal discípulo de Pelagio, de Italia y consiguió la condena de esta secta en el Concilio de Éfeso. Además, a través de San Germán de Auxerre y San Lupo de Troyes, enviados a Britania en 429 por los obispos galos, logró erradicar el error pelagiano de su lugar de origen.
Tras la muerte de San Agustín en 430, Celestino I escribió una extensa carta a los obispos de la Galia, elogiando la santidad, el saber y el celo del santo doctor, y prohibiendo cualquier ataque a su memoria por parte de los Semipelagianos, quienes comenzaban a ganar influencia bajo el liderazgo de Juan Casiano. Las diez decisiones sobre la gracia, conocidas como «Capitula Coelestini», que desempeñaron un papel importante en la historia del Agustinianismo, ya no se le atribuyen directamente, sino que se consideran obra de San Próspero de Aquitania,.
Nestorianismo
Los últimos años del pontificado de Celestino estuvieron dedicados a la lucha contra la herejía de Nestorio en Oriente,,. Nestorio, obispo de Constantinopla desde 428, inicialmente fue bien recibido por Celestino. Sin embargo, pronto surgieron sospechas sobre su ortodoxia al acoger amistosamente a los pelagianos desterrados de Roma por el Papa.
Cuando llegaron a Roma rumores sobre la enseñanza herética de Nestorio respecto a la doble personalidad de Cristo, Celestino encargó a Cirilo, obispo de Alejandría, que investigara y elaborara un informe. Habiendo encontrado Cirilo a Nestorio profesando abiertamente su herejía, envió un informe completo a Celestino. En un sínodo romano en 430, Celestino condenó solemnemente los errores de Nestorio y ordenó a Cirilo que procediera contra él en su nombre. Nestorio debía ser excomulgado y depuesto si no retractaba sus errores por escrito en un plazo de diez días.
El emperador convocó un concilio general en Éfeso. Celestino envió como legados a los obispos Arcadio y Proyectus, y al sacerdote Filipo, quienes debían actuar en conjunto con Cirilo. Se les instruyó no participar en las discusiones, sino juzgar las opiniones de los demás. En todas sus cartas, Celestino asumió que su propia decisión era final, y el concilio, junto con Cirilo, se vieron «obligados por los sagrados cánones y las cartas de Nuestro Santísimo Padre, Celestino, Obispo de la Iglesia Romana».