El pontificado de Clemente IV, que duró poco más de tres años, estuvo dominado casi exclusivamente por la Cuestión Napolitana y la lucha contra la Casa de Hohenstaufen.
La Cuestión Napolitana y Carlos de Anjou
Las negociaciones con Carlos de Anjou ya estaban avanzadas bajo el reinado de Urbano IV, y Clemente IV no tuvo intención de dar marcha atrás. La creciente influencia de Manfredo, hijo de Federico II, y la inseguridad de la Santa Sede hacían imperativa una acción decisiva.
Clemente IV, incluso como cardenal, había participado activamente en las negociaciones con Carlos y se esforzó al máximo para proporcionarle tropas y dinero. Legados papales y frailes mendicantes predicaron una verdadera cruzada, ofreciendo amplias indulgencias y generosas promesas para reclutar soldados. Aunque la obtención de dinero para equipar y mantener al ejército fue difícil, ya que muchos no veían en esto una cruzada contra infieles sino una «guerra cerca del Laterano» (como lo describió Dante), el Papa no se desanimó. Es importante señalar que los sarracenos, establecidos en Italia por Federico II, constituían la principal fuerza del ejército de Manfredo.
Carlos de Anjou llegó a Roma por mar antes que su ejército. Tras la conclusión de un tratado que aseguraba firmemente las libertades de la Iglesia y el señorío de la Santa Sede, recibió la investidura de su nuevo reino. El 6 de enero de 1266, fue solemnemente coronado en San Pedro, no por el Papa (quien residía en Viterbo y nunca visitó Roma), sino por cardenales designados para tal fin.
El 22 de febrero de 1266, se libró la Batalla de Benevento, en la que Carlos obtuvo una victoria completa y Manfredo fue hallado entre los caídos. Nápoles abrió sus puertas y la dinastía angevina quedó establecida. Sin embargo, Carlos, a pesar de ser un buen general, mostró debilidades de carácter, siendo un gobernante muy diferente a su santo hermano. Clemente IV tuvo que recordarle constantemente los términos de su tratado, reprobando sus excesos y los de sus funcionarios, y advirtiéndole que se estaba ganando la enemistad de sus súbditos.
La ejecución de Conradino
Más tarde, el joven Conradino, nieto de Federico II, avanzó para conquistar lo que consideraba su derecho de nacimiento, ignorando las censuras y anatemas papales. Clemente IV se mantuvo fiel a Carlos de Anjou y profetizó que el joven, recibido con entusiasmo por el partido gibelino incluso en Roma, «era conducido como un cordero al matadero» y que «su gloria se desvanecería como el humo». Esta profecía se cumplió trágicamente cuando, después de la decisiva Batalla de Tagliacozzo (23 de agosto de 1268), Conradino cayó en manos de Carlos y fue decapitado el 29 de octubre en la plaza del mercado de Nápoles.
La leyenda que atribuye a Clemente IV el consejo de ejecutar a Conradino con la frase «La muerte o la vida de Conradino significa la vida o la muerte de Carlos» es posterior y falsa. De hecho, se ha demostrado que Clemente IV intercedió por la vida de Conradino, rogando a San Luis que usara su influencia con su hermano, y que reprobó severamente a Carlos por su cruel acto una vez perpetrado.
Clemente IV falleció un mes después que Conradino, el 29 de noviembre de 1268, dejando el papado en una condición mucho mejor de la que lo había encontrado. Fue enterrado en la iglesia de los Dominicos en Viterbo. Debido a las divergencias entre los cardenales, el trono papal permaneció vacante durante casi tres años tras su muerte,.
Otras acciones y legado
Durante su breve pontificado, Clemente IV también:
Canonizó a Santa Eduviges de Polonia en 1268.
Emitió una bula general de Cruzada en 1265 para toda España, cuando los Reyes de Aragón y Castilla se unieron en la expedición contra Murcia. Estas bulas concedían indulgencias a quienes participaban en las guerras contra los infieles.
Promovió la educación teológica y apoyó las órdenes mendicantes, como los franciscanos y dominicos, que desempeñaron roles esenciales en la reforma eclesiástica y la lucha contra la herejía.
Clemente IV se caracterizó por su aversión al nepotismo. Su primera acción como Papa fue prohibir a sus parientes acercarse a la Curia o intentar obtener cualquier ventaja temporal de su elevación. Advirtió a los pretendientes de sus hijas que estas eran «hijas no del Papa, sino de Guido Grossus» y que sus dotes debían ser extremadamente modestas; ambas damas prefirieron la reclusión del convento.