Giulio de' Medici nació en 1478, meses después de la muerte de su padre, Giuliano de' Medici, quien fue asesinado en Florencia durante la conspiración de los Pazzi. Aunque sus padres no estaban debidamente casados, se alegó que habían estado prometidos per sponsalia de presenti, lo que llevó a que Giulio fuera declarado legítimo según un principio del derecho canónico. Fue educado por su tío, Lorenzo el Magnífico2.
Su influencia creció significativamente cuando su primo, Giovanni de' Medici, fue elegido Papa León X. El 28 de septiembre de 1513, Giulio fue nombrado cardenal y se le atribuye haber sido el principal impulsor de la política papal durante todo el pontificado de León X. A pesar de su estrecha relación con el lujoso régimen de León X, mantuvo cierta influencia bajo el austero sucesor, Adriano VI2. Un historiador moderno lo describió como «culto, inteligente, respetable y trabajador, aunque con poca iniciativa y menos decisión»2.

