El pontificado de Clemente XIII estuvo dominado por la cuestión de la Compañía de Jesús,. La orden jesuita, conocida por su fervor misionero y su defensa de la fe, se había convertido en un «signo de contradicción» y era perseguida y dispersada en varios países europeos,.
Las cortes borbónicas de Portugal, Francia, España y Nápoles exigieron la supresión total de la Compañía de Jesús. Portugal fue el primero en actuar, expulsando a los jesuitas en 1759. El ministro Pombal lideró una campaña difamatoria contra los jesuitas, acusándolos de establecer un reino independiente en América del Sur y de tiranizar a los indígenas. Muchos obispos protestaron ante el Papa contra estas acusaciones.
En Francia, el ataque contra los jesuitas fue liderado por el Parlamento, de composición predominantemente jansenista, en la primavera de 1761. Clemente XIII escribió al rey, pidiéndole que no condenara a los jesuitas sin un juicio adecuado y asegurándole que las acusaciones eran tergiversaciones debidas a la malicia de los enemigos de la Iglesia. Sin embargo, no se pudo obtener nada del rey, quien utilizó la idea de un «secreto real» como pretexto para evitar la intervención de la Santa Sede.
Ante la dificultad de una afluencia masiva de religiosos expulsados a sus estados, Clemente XIII se vio obligado a negarles inicialmente el permiso para desembarcar. Después de varias vicisitudes, se establecieron en Córcega, donde se les unieron sus hermanos expulsados de la América española. Cuando se vieron obligados a trasladarse de nuevo, la compasión del Papa superó su prudencia administrativa, y les permitió refugiarse en su territorio.
Los jesuitas también fueron desterrados de los dominios de Nápoles y Parma, cuyos gobernantes eran hijos y sobrinos de Carlos III de España, influenciados por ministros voltairianos. En el caso de Parma, Clemente XIII se sintió obligado a condenar algunas leyes aprobadas por el duque en detrimento de las libertades de la Iglesia con su Monitorium del 30 de enero de 1768.
Las cortes borbónicas exigieron la retirada del Monitorium, amenazando con privar al Papa de sus territorios si se negaba. Finalmente, en enero de 1769, los embajadores de Francia, España y Nápoles le presentaron notas idénticas exigiendo la supresión total y completa de la Compañía de Jesús en todo el mundo. Este golpe fue fatal para Clemente XIII, quien expiró bajo el shock en la noche del 2 al 3 de febrero de 1769.