Uno de los principales objetivos de Eugenio IV fue la reunión con las Iglesias Orientales,,. Martín V ya había discutido esta posibilidad con el emperador bizantino Juan VIII Paleólogo, pero su muerte pospuso el asunto. Eugenio IV retomó con gran celo estas negociaciones.
El punto de inflexión en el conflicto entre Eugenio IV y el Concilio de Basilea llegó con las negociaciones para la unión con los griegos,. La mayoría en Basilea quería celebrar el concilio en Francia o Saboya, mientras que los griegos preferían una ciudad italiana cercana al mar, idealmente en el sur de Italia, por razones geográficas y de conveniencia,. Eugenio IV apoyó la propuesta de los griegos de celebrar el concilio en Italia,,.
La mayoría en Basilea, sin embargo, insistió en invitar a los griegos a Basilea, Aviñón o Saboya. Esta divergencia llevó a una división en el concilio de Basilea, con una minoría que apoyaba al Papa. El 3 de julio de 1437, la facción radical de Basilea emitió un monitum contra Eugenio IV, acusándolo de diversas faltas. En respuesta, el Papa publicó una bula el 18 de septiembre de 1437, transfiriendo el concilio de Basilea a Ferrara,. Esta decisión fue finalizada con otra bula, Pridem ex iustis, el 30 de diciembre de 1437.
El Concilio de Ferrara, convocado por Eugenio IV, se inauguró el 8 de enero de 1438, bajo la presidencia del Cardenal Albergati. Posteriormente, debido a la peste, el concilio fue trasladado a Florencia en 1439, y luego a Roma, extendiéndose hasta 1445,. Este concilio es conocido como el Concilio de Ferrara-Florencia-Roma (1438-1445),.
Las deliberaciones con los griegos duraron más de un año y culminaron en Florencia el 5 de julio de 1439, con la proclamación de la Unión con la Iglesia de Bizancio mediante el Decreto de Unión,. Esta unión fue el resultado de largos debates sobre la teología del Filioque y otras cuestiones. Aunque la unión con los griegos no fue permanente, elevó enormemente el prestigio del papado.
La unión con los griegos fue seguida por la de los armenios (22 de noviembre de 1439), los jacobitas (1443) y los nestorianos (1445). Los decretos de Florencia se convirtieron en la base sólida de la autoridad espiritual del papado.