El pontificado de Gregorio V se caracterizó por una estrecha colaboración con su primo, el emperador Otón III,. Pocos días después de su consagración, Gregorio V coronó a Otón III como emperador el 21 de mayo de 996. Juntos, celebraron un sínodo en el que se ordenó la restitución de Arnulfo a la sede de Reims y se condenó a Gerberto (el futuro Silvestre II) como intruso.
Desafíos y la revuelta de Crescencio
A pesar de la armonía inicial, el reinado de Gregorio V enfrentó considerables desafíos. Uno de los problemas más persistentes fue la turbulenta presencia del noble romano Crescencio Nomentano, conocido como «del Caballo de Mármol»,. Otón III, a instancias de Gregorio V, no desterró a Crescencio de Roma, una decisión que tendría graves consecuencias,.
Poco después de que Otón III abandonara Roma, Crescencio levantó a sus seguidores en armas, forzando a Gregorio V a huir hacia el norte en septiembre de 996,. En respuesta a esta rebelión, Gregorio V convocó un sínodo en Pavía en febrero de 997, donde excomulgó a Crescencio y a su antipapa,.
El antipapa Juan XVI
Crescencio no se detuvo en la expulsión del papa legítimo, sino que proclamó a un antipapa, el astuto ítalo-griego Juan Filagato de Rossano, quien había logrado una posición en la corte de los Otón y tomó el título de Juan XVI,. Filagato, un griego de Calabria, debía su ascenso al episcopado a la emperatriz Teófano y a su hijo, pero estaba dispuesto a traicionar a su señor.
Furioso por el desafío a su autoridad, Otón III marchó sobre Roma. Filagato huyó de la ciudad, y Crescencio se atrincheró en el Castillo de Sant’Angelo. Las tropas imperiales persiguieron al antipapa, lo capturaron y lo mutilaron brutalmente, privándolo de la nariz, las orejas, los ojos y la lengua. Fue llevado de regreso a Roma, degradado públicamente y, después de ser exhibido ignominiosamente por las calles de Roma sobre un asno, fue enviado a Alemania, donde se cree que murió en el monasterio de Fulda en 1013.
El Castillo de Sant’Angelo fue asediado, y una vez capturado, Crescencio fue ahorcado en sus muros en 998.