Uno de los eventos más significativos del pontificado de Gregorio XI fue su decisión de trasladar la sede papal de Aviñón a Roma, poniendo fin al llamado «Cautiverio de Aviñón»,,. Los Papas habían residido en Aviñón desde principios del siglo XIV, y numerosos obstáculos se interponían en su regreso a la Ciudad Eterna,.
La situación en Italia era turbulenta, con conflictos constantes. En 1371, el Duque Bernabé Visconti de Milán, un enemigo declarado del papado, se apoderó de Reggio y otros territorios feudales de la Santa Sede. Gregorio XI lo excomulgó y le declaró la guerra en 1372. La guerra fue inicialmente favorable a Bernabé, pero con el apoyo del emperador, la Reina de Nápoles y el Rey de Hungría, y la contratación del condotiero inglés John Hawkwood, Gregorio XI logró que Bernabé buscara la paz en 1374.
Sin embargo, Gregorio XI cometió el error de nombrar franceses como legados y gobernadores en las provincias eclesiásticas de Italia, lo que generó resentimiento entre los italianos. Los florentinos, temiendo el aumento del poder papal en Italia, se aliaron con Bernabé en 1375 y fomentaron una insurrección en el Patrimonio de San Pedro. En respuesta, Gregorio XI impuso un severo castigo a Florencia, interdictando la ciudad, excomulgando a sus habitantes y proscribiendo sus bienes.
En medio de estos disturbios, Santa Catalina de Siena jugó un papel crucial,. Con valentía y fe, ella habló, escribió, insistió y oró, convenciendo al Papa Gregorio XI, que era un hombre de salud frágil y espíritu temeroso, de que regresara a Roma a pesar de las protestas del Rey de Francia y de la mayoría de los cardenales,,. Gregorio XI partió de Aviñón el 13 de septiembre de 1376 y, tras un viaje, hizo su entrada solemne en Roma el 17 de enero de 1377,. Este regreso fue recibido con gran júbilo por la población romana, marcando el fin de un capítulo infeliz en la historia del papado.
