Julio II fue ante todo un soldado, y su fama se debe en gran parte a la restauración de los Estados Pontificios y la liberación de Italia de la subyugación francesa,.
Recuperación de la Romaña y Campaña contra Venecia
Venecia fue la primera en sentir la mano fuerte de Julio II. Los venecianos habían ocupado varias plazas en la Romaña, que era territorio eclesiástico, bajo el pretexto de humillar a César Borgia. Julio II exigió la devolución de estas fortalezas, y aunque se llegó a un acuerdo temporal en marzo de 1505, Venecia se negó a devolver algunas ciudades importantes como Rímini y Faenza. Además, los venecianos invadieron los derechos papales al nombrar obispos y someter al clero a tribunales seculares.
Incapaz de enfrentarse solo a la poderosa República de Venecia, Julio II se unió a regañadientes a la Liga de Cambrai el 23 de marzo de 1509, formada por el emperador Maximiliano I y Luis XII de Francia para obligar a Venecia a devolver sus conquistas. El 27 de abril de 1509, Julio II interpuso un interdicto sobre Venecia y envió sus tropas a la Romaña. Tras la derrota veneciana en la batalla de Agnadello el 14 de mayo de 1509, Venecia se vio obligada a negociar. Julio II se retiró de la Liga y levantó el interdicto el 24 de febrero de 1510, después de que Venecia aceptara restaurar las ciudades en disputa en la Romaña, renunciar a sus reclamos de llenar beneficios vacantes, reconocer los tribunales eclesiásticos para el clero, revocar tratados con ciudades papales y permitir la libre navegación de súbditos papales en el Adriático.
Control de Perusa y Bolonia
Mientras tanto, surgieron problemas en Perusa y Bolonia, ciudades que pertenecían a los Estados Pontificios, donde las familias Baglioni y Bentivoglio actuaban como déspotas independientes. El belicoso Julio II dirigió personalmente la campaña contra ambas, partiendo al frente de su ejército el 26 de agosto de 1506. Perusa se rindió sin derramamiento de sangre el 13 de septiembre, y el papa se dirigió a Bolonia. El 7 de octubre, emitió una bula deponiendo y excomulgando a Giovanni Bentivoglio y colocando a la ciudad bajo interdicto. Bentivoglio huyó, y Julio II entró triunfalmente en Bolonia el 10 de noviembre de 1506.
La Santa Liga y la Expulsión Francesa
Julio II, habiendo restablecido el control temporal sobre los Estados Pontificios, extendió su ambición a la liberación de toda Italia de la subyugación a potencias extranjeras, especialmente Francia. Sus esfuerzos por obtener ayuda de Maximiliano I, Enrique VIII de Inglaterra y Fernando de España fueron inicialmente infructuosos, pero los suizos y venecianos estaban listos para luchar contra los franceses.
Julio II inició las hostilidades deponiendo y excomulgando a su vasallo, el duque Alfonso de Ferrara, quien apoyaba a Francia. Luis XII de Francia respondió convocando un sínodo de obispos franceses en Tours en septiembre de 1510, donde se decretó que el papa no tenía derecho a hacer la guerra a un príncipe extranjero y que, en tal caso, el príncipe tenía derecho a invadir los Estados Eclesiásticos y retirar la obediencia de sus súbditos al papa. El sínodo también amenazó al papa con un concilio general.
Ignorando el sínodo, Julio II asumió nuevamente el mando personal de su ejército y partió hacia el norte de Italia. En Bolonia, enfermó gravemente, pero se recuperó y marchó contra Mirandola, que tomó el 20 de enero de 1511. Sin embargo, el 23 de mayo de 1511, los franceses tomaron Bolonia, expulsaron a las tropas papales y reinstalaron a los Bentivoglio.
Algunos cardenales, descontentos con la política anti-francesa del papa, convocaron un concilio cismático en Pisa el 1 de septiembre de 1511, con el apoyo del rey de Francia y, por un tiempo, del emperador Maximiliano. Julio II buscó ayuda en España, Venecia e Inglaterra, y el 4 de octubre de 1511, se formó la Santa Liga para liberar a Italia del dominio francés. Inicialmente, la Liga incluía al papa, los venecianos y España, pero Inglaterra se unió el 17 de noviembre, seguida por el emperador y Suiza. Aunque los franceses tuvieron éxitos iniciales bajo Gastón de Foix, tras su muerte fueron derrotados en la batalla de Rávena el 11 de abril de 1512 y expulsados de Italia.