San León I fue un incansable defensor de la ortodoxia católica frente a las herejías de su tiempo.
Lucha contra Herejías en Occidente
En Occidente, León I combatió el maniqueísmo en Roma, el pelagianismo en Aquileia y el priscilianismo en España. En su respuesta al obispo Turibio de Astorga, quien le envió una copia de una carta sobre el priscilianismo, el Papa refutó extensamente estas doctrinas, que combinaban astrología con fatalismo y una teoría maniquea sobre la maldad de la materia. También aconsejó la convocatoria de un concilio de obispos para combatir esta herejía.
El Tomo a Flaviano y el Concilio de Calcedonia (451)
Uno de los logros más significativos de León I fue su intervención en la controversia cristológica en Oriente, que culminó en el Concilio de Calcedonia en el año 451,,,.
La controversia surgió a raíz de la herejía del eutiquianismo, que negaba la verdadera naturaleza humana de Cristo, sosteniendo que en Él solo había una naturaleza divina,. En el año 448, León recibió una carta del abad constantinopolitano Eutiques, quien se quejaba de un resurgimiento del nestorianismo. Sin embargo, Eutiques mismo fue excomulgado por San Flaviano, Patriarca de Constantinopla, por negar las dos naturalezas de Cristo.
León I escribió una importante carta doctrinal a Flaviano el 13 de junio de 449, conocida como el «Tomo a Flaviano» o la «Carta Dogmática», en la que exponía claramente la fe católica sobre las dos naturalezas de Nuestro Señor, evitando tanto los errores del nestorianismo (que dividía las naturalezas de Cristo) como del eutiquianismo (que las confundía),,,.
Tras el «Sínodo Ladrón» de Éfeso en 449, donde Flaviano fue condenado y Eutiques absuelto, León I instó al emperador Teodosio II y a la emperatriz Pulqueria a convocar un concilio general para restaurar la paz en la Iglesia,. El concilio se celebró en Calcedonia en 451 bajo el emperador Marciano, sucesor de Teodosio,,,.
En este concilio, el Tomo a Flaviano fue leído y recibido con la aclamación unánime de los obispos presentes, quienes exclamaron: «¡Pedro ha hablado por boca de León!»,,. Los obispos ilirios, al ser preguntados sobre a quién seguirían, respondieron: «Creemos como León. Los que contradicen son Eutiquianos. León ha expuesto correctamente la fe». El Concilio de Calcedonia afirmó la unión en la única Persona de Cristo de sus dos naturalezas, humana y divina, sin confusión y sin separación, lo que se convirtió en la enseñanza oficial de la Iglesia para todas las edades posteriores,,.
León I confirmó los decretos del Concilio, aunque eliminó el canon que elevaba el Patriarcado de Constantinopla, ya que consideraba que socavaba las prerrogativas de otras iglesias más antiguas y la autoridad de la Sede Apostólica,.