Annibale della Genga nació el 22 de agosto de 1760 en el Castello della Genga, en el territorio de Spoleto. Su familia paterna había sido ennoblecida por León XI en 1605. Fue el sexto de diez hijos. A los trece años, ingresó en el Collegio Campana de Osimo, y posteriormente se trasladó al Collegio Piceno en Roma en 1778, y poco después a la Accademia dei Nobili Ecclesiastici1.
Fue ordenado subdiácono cuatro años más tarde y diácono en 1783. Dos meses después, fue ordenado sacerdote a la edad de veintitrés años, obteniendo una dispensa por defecto de edad. Su apariencia atractiva y sus modales encantadores llamaron la atención del Papa Pío VII, quien lo nombró cameriere segreto (chambelán secreto)1.
En 1790, Della Genga fue elegido para pronunciar la oración en la Capilla Sixtina con motivo de la muerte del Emperador José II, una tarea que realizó con gran éxito, sin ofender a Austria ni comprometer la autoridad de la Santa Sede. En 1792, se convirtió en canónigo de la Basílica Vaticana, y al año siguiente fue consagrado Arzobispo titular de Tiro y enviado como nuncio a Lucerna. En 1794, fue transferido a la nunciatura de Colonia, donde sirvió con gran éxito durante once años1.
En 1808, fue acreditado como nuncio extraordinario ante la Dieta de Ratisbona por Pío VII para abordar las dificultades entre la Iglesia alemana y sus gobernantes prusianos. También viajó a París en 1798 con el Cardenal Caprara para negociar con Napoleón I, aunque estas negociaciones no tuvieron éxito. Durante la ocupación francesa de Roma, Della Genga se retiró a la Abadía de Monticelli, donde se dedicó a la enseñanza de canto llano a los campesinos1.
Tras la caída de Napoleón en 1814, Pío VII regresó a Roma y Della Genga fue enviado a París como enviado extraordinario para felicitar al Rey Luis XVIII. Sin embargo, esta misión generó resentimiento en el Cardenal Consalvi, el entonces Secretario de Estado. Della Genga regresó a Roma y se retiró nuevamente a Monticelli. Dos años después, Pío VII lo creó cardenal de Santa Maria in Trastevere y lo nombró Obispo de Sinigaglia1.
Debido a su mala salud, Della Genga no pudo residir en su diócesis de Sinigaglia y la renunció dos años después. En 1820, con su salud mejorada, fue nombrado Vicario de Roma, arcipreste de la Basílica Liberiana y prefecto de varias congregaciones1.

