Origen familiar y formación
Giovanni Gaetano Orsini pertenecía a una de las familias más antiguas y poderosas de la nobleza romana. Los Orsini defendían habitualmente la causa pontificia y mantenían una rivalidad histórica con los Colonna, vinculados con frecuencia a la facción gibelina y favorable al Imperio.3
Su padre, Matteo Rosso Orsini, ocupó el cargo de senador de Roma y defendió la ciudad frente a Federico II. También mantuvo relaciones de amistad con san Francisco de Asís y perteneció a la Tercera Orden Franciscana, circunstancias que favorecieron la posterior protección de Nicolás III hacia los franciscanos.1
Inocencio IV nombró cardenal a Giovanni Gaetano el 28 de mayo de 1244, cuando todavía era joven. Recibió el título de cardenal diácono de San Nicolás en la Cárcel Tulliana y varios beneficios eclesiásticos en York, Laon y Soissons. También administró las iglesias romanas de San Lorenzo in Dámaso y San Crisógono.1
Carrera eclesiástica
Durante el conflicto entre el papado y Federico II, acompañó a Inocencio IV en su huida desde Civitavecchia hasta Génova y después hasta Lyon. En 1252 fracasó en una misión de paz destinada a reconciliar a güelfos y gibelinos en Florencia.1
Su reputación de independencia política alcanzó gran prestigio. En 1258, Luis IX de Francia propuso su intervención en la ratificación solemne de la paz entre Francia e Inglaterra, porque ambas partes lo consideraban imparcial. Nicolás tampoco aceptaba regalos por sus servicios, rasgo que contribuyó a su fama de integridad.1
Nicolás III ejerció una influencia decisiva en varias elecciones pontificias. Su intervención favoreció la elección de Urbano IV en 1261. Urbano lo nombró inquisidor general en 1262 y protector de los franciscanos en 1263. Durante el pontificado de Clemente IV formó parte de la delegación que invistió a Carlos de Anjou como rey de Sicilia y Nápoles en 1265. Más tarde participó en las elecciones de Gregorio X y Juan XXI, bajo cuyo pontificado fue archipreste de la basílica de San Pedro.1


