La carrera de Piccolomini comenzó en 1432 cuando acompañó a Capranica, obispo de Fermo, como su secretario al Concilio de Basilea, uniéndose a la oposición al Papa Eugenio IV. Sin embargo, pronto dejó el servicio de Capranica por empleos más lucrativos con otros obispos y el Cardenal Albergati.
Su vida temprana estuvo marcada por una conducta y escritos frívolos e inmorales, como era común entre muchos humanistas de la época. Tuvo dos hijos ilegítimos, uno en Escocia y otro en Estrasburgo, y se jactaba de sus desórdenes. A pesar de ello, poseía talentos variados y una cultura superior.
Piccolomini se desempeñó como enviado del concilio en la Dieta de Fráncfort en 1442, donde cambió de bando, dándose cuenta de la insostenibilidad de la posición cismática. Sus habilidades literarias llamaron la atención de Federico III, quien lo coronó poeta imperial y le ofreció un puesto en su servicio, el cual aceptó. En 1442, dejó Basilea para Viena, asumiendo el cargo de secretario en la cancillería imperial.
Gradualmente, se alejó de su apoyo a Félix V y se convirtió en partidario de Eugenio IV. Su reconciliación formal con Eugenio IV ocurrió en 1445 en Roma, donde fue absuelto de las censuras incurridas como partidario del Concilio de Basilea y oficial del antipapa. Este cambio de lealtad personal coincidió con una transformación en su carácter moral, y en marzo de 1446 fue ordenado subdiácono en Viena.
En 1447, fue nombrado obispo de Trieste y, al año siguiente, desempeñó un papel crucial en la conclusión del Concordato de Viena. En 1450, recibió el obispado de Siena. Continuó al servicio de Federico III hasta 1455, quien frecuentemente recurría a sus habilidades diplomáticas. En 1451, encabezó una embajada real en Bohemia, y en 1452, acompañó a Federico a Roma para su coronación imperial.