Francesco Todeschini Piccolomini nació en Siena el 29 de mayo de 14391. Su juventud estuvo marcada por la pobreza hasta que su tío, Enea Silvio Piccolomini, quien más tarde se convertiría en el Papa Pío II, lo acogió en su hogar1. Su tío le concedió su apellido y escudo familiar, y supervisó personalmente su educación y formación1.
Piccolomini se dedicó al estudio del derecho en Perugia, donde obtuvo su doctorado como canonista1. Poco después, su tío lo nombró Arzobispo de Siena y, el 5 de marzo de 1460, Cardenal Diácono con el título de S. Eustachio1. Al mes siguiente, fue enviado como legado a la Marca de Ancona, acompañado por el experimentado Obispo de Marsico como consejero1. A pesar de su juventud, demostró ser un hombre de carácter intachable y gran capacidad en la administración de su legación y en su conducta posterior en la curia1.

