El pontificado de Urbano IV se caracterizó por su enérgica política, especialmente en Italia.
La Lucha contra los Hohenstaufen
El principal antagonista de Urbano IV fue Manfredo, hijo de Federico II, quien había usurpado la corona siciliana. La Iglesia había sufrido considerablemente a manos de los Hohenstaufen desde los tiempos de Federico I. Manfredo, considerado un usurpador sin derechos según la ley feudal, había tomado la corona de su sobrino Conradino.
Urbano IV buscó una solución para asegurar la independencia del papado y decidió llamar a Carlos de Anjou, hermano menor de San Luis de Francia, para que interviniera contra Manfredo,. Las negociaciones con Carlos de Anjou fueron largas y complejas. Las condiciones principales impuestas por Urbano IV incluían que Sicilia nunca se uniera al imperio, que su rey pagara un tributo anual, jurara lealtad al Papa y se abstuviera de adquirir dominios significativos en el norte de Italia. Este tratado fue fundamental para establecer la soberanía de la Santa Sede sobre Sicilia.
Las negociaciones se aceleraron a medida que la situación de la Iglesia en Italia se deterioraba frente al creciente poder de los gibelinos. Urbano IV envió al cardenal francés Simon de Brion como legado a Francia para finalizar el acuerdo, insistiendo en que Carlos de Anjou no retuviera a perpetuidad el Senado de Roma. Las promesas de cruzada a Tierra Santa fueron conmutadas por una cruzada contra Manfredo y sus sarracenos, que se predicó en Francia e Italia. En agosto de 1264, las últimas objeciones de San Luis al tratado fueron superadas. Las acciones de Urbano IV al llamar a Carlos de Anjou al campo de batalla contra Manfredo finalmente llevaron a la muerte de Conradino, el último de los Hohenstaufen, en el cadalso en Nápoles en 1268.
Relaciones con el Imperio Bizantino y Inglaterra
Urbano IV también dirigió su atención al Imperio Bizantino y a Inglaterra. Los planes de Manfredo sobre los territorios de Paleólogo, junto con el intento secreto de Balduino de reconciliar a Manfredo con San Luis, hicieron del emperador griego un aliado natural para el Papa, quien temía un aumento del poder del rey siciliano. Urbano IV buscó un entendimiento con Miguel Paleólogo, sentando las bases para la unión (aunque inoperante) de Lyon en 1274.
En Inglaterra, los recaudadores de fondos de Urbano IV estuvieron muy activos. Al igual que San Luis, apoyó a Enrique III contra los barones, absolviendo al rey de su promesa de observar las Provisiones de Oxford, declarando ilegales los juramentos tomados en su contra y condenando el levantamiento de los barones.