Urbano VIII llevó a cabo una reorganización integral de la Curia Romana, simplificando sus funciones y reduciendo el nepotismo. Estableció directrices más estrictas para los nombramientos y buscó profesionalizar el aparato administrativo de la Iglesia.
Frente a una deuda significativa, Urbano VIII implementó reformas fiscales que incluyeron la venta de ciertas propiedades de la Iglesia y la introducción de nuevos impuestos dentro de los Estados Pontificios. Estas medidas ayudaron a estabilizar las finanzas de la Iglesia y aseguraron la financiación continua de sus misiones caritativas y eclesiásticas.
En el gobierno del territorio papal, Urbano, por lo general, siguió su propio criterio; incluso sus sobrinos tuvieron poca influencia durante los primeros diez años de su pontificado. Honró a los cardenales ordenándoles que dieran precedencia solo a los monarcas, y en un Decreto del 10 de junio de 1630, les otorgó el título de «Eminencia», siendo su título anterior «Ilustre y Reverendísimo».
En 1626, extendió el territorio papal al inducir al anciano duque Francesco Maria della Rovere a ceder su Ducado de Urbino a la Iglesia. Hacia el final de su pontificado, sus sobrinos lo involucraron en una inútil guerra con Odoardo Farnese, duque de Parma, con quien habían discutido sobre cuestiones de etiqueta durante su visita a Roma en 1639. En venganza, indujeron a Urbano a prohibir la exportación de grano de Castro al territorio romano, privando así a Farnese de un ingreso sin el cual no podía pagar los intereses de sus monti o bonos. Los acreedores del duque se quejaron al papa, quien tomó posesión forzosa de Castro el 13 de octubre de 1641 para asegurar el pago. Esto resultó ineficaz, y el 13 de enero de 1642, Urbano excomulgó a Farnese y lo privó de todos sus feudos. Apoyado por Toscana, Módena y Venecia, el duque marchó hacia Roma al frente de unos 3000 jinetes, poniendo en fuga a las tropas papales. Las negociaciones de paz se concluyeron cerca de Orvieto, pero no fueron aceptadas por el papa. En 1643, las hostilidades se reanudaron y continuaron sin éxito decisivo hasta que el papa finalmente concluyó una paz vergonzosa el 31 de marzo de 1644.
Nepotismo
La mayor falta de Urbano fue su excesivo nepotismo. Tres días después de su coronación, creó cardenal a Francesco Barberini, su sobrino; en 1627 lo nombró bibliotecario del Vaticano; y en 1632 vicecanciller. Francesco no abusó de su poder. Construyó el gran Palacio Barberini y fundó la famosa Biblioteca Barberini, que fue adquirida y pasó a formar parte de la Biblioteca Vaticana por León XIII en 1902.
El sobrino de Urbano, Antonio Barberini, el Joven, fue creado cardenal en 1627, se convirtió en camarlengo en 1638 y luego en comandante en jefe de las tropas papales. Fue legado en Aviñón y Urbino en 1633; en Bolonia, Ferrara y Romaña en 1641. El hermano de Urbano, Antonio, que era capuchino, recibió la Diócesis de Senigaglia en 1625, fue creado cardenal en 1628 y más tarde nombrado gran penitenciario y bibliotecario del Vaticano. Un tercer sobrino de Urbano, Taddeo Barberini, fue nombrado Príncipe de Palestrina y Prefecto de Roma. Es apenas creíble la inmensa riqueza que acumuló la familia Barberini a través del nepotismo de Urbano.
Finalmente, atormentado por escrúpulos sobre su nepotismo, Urbano nombró dos veces un comité especial de teólogos para investigar si era lícito que sus sobrinos retuvieran sus posesiones, pero cada vez el comité decidió a favor de sus sobrinos.