Informado del talento del joven fraile, el ministro provincial lo retiró de su retiro y lo envió a predicar en varias partes de la Romaña, que entonces comprendía toda Lombardía. Antonio rápidamente alcanzó la fama y fue particularmente exitoso en la conversión de los herejes que abundaban en el norte de Italia, muchos de los cuales eran hombres de cierta educación y se dejaban convencer mejor por argumentos basados en las Sagradas Escrituras.
Además de su comisión como predicador, fue nombrado lector de teología para sus hermanos, siendo el primer miembro de su orden en ocupar tal puesto. San Francisco mismo confirmó este nombramiento en una carta, generalmente considerada auténtica, diciendo: «A mi queridísimo hermano Antonio, el hermano Francisco le envía saludos en Jesucristo. Me complace mucho que leas sagrada teología a los frailes, siempre que dicho estudio no apague el espíritu de santa oración y devoción según nuestra regla».
Sin embargo, se hizo cada vez más evidente que su verdadera misión residía en el púlpito. Poseía todas las cualificaciones necesarias: erudición, elocuencia, gran poder de persuasión, un ardiente celo por las almas y una voz sonora que se extendía a lo lejos. Se decía que estaba dotado del don de los milagros y, a pesar de ser de baja estatura e inclinado a la corpulencia, tenía una personalidad atractiva, casi magnética. A veces, la simple vista de él hacía que los pecadores se arrodillaran; parecía irradiar santidad. Dondequiera que iba, las multitudes acudían a escucharlo, y tanto los criminales endurecidos, como la gente despreocupada y los herejes eran convertidos y llevados a la confesión. La gente cerraba sus tiendas y oficinas para asistir a sus sermones; las mujeres se levantaban temprano o permanecían toda la noche en la iglesia para asegurar sus lugares. A menudo, las iglesias no podían contener a las congregaciones, y él les predicaba en las plazas y mercados.
En el último período de su vida, Antonio escribió dos ciclos de «Sermones», titulados respectivamente «Sermones Dominicales» y «Sermones sobre los Santos», destinados a los predicadores franciscanos y a los profesores de estudios teológicos. En estos sermones, comentaba los textos de la Escritura presentados por la Liturgia, utilizando la interpretación patrística y medieval de los cuatro sentidos: el literal o histórico, el alegórico o cristológico, el tropológico o moral, y el anagógico, que orienta a la persona hacia la vida eterna.
La riqueza de la enseñanza espiritual contenida en sus «Sermones» fue tan grande que en 1946, el Venerable Papa Pío XII lo proclamó Doctor de la Iglesia, atribuyéndole el título de «Doctor Evangelicus», ya que la frescura y la belleza del Evangelio emanan de estos escritos,.