Cinco meses después del Concilio de Nicea, el obispo Alejandro falleció, y Atanasio fue elegido para sucederle como obispo de Alejandría en 328 d.C., a pesar de su juventud (no tenía aún treinta años) y la oposición de las facciones arriana y meleciana,,. Su elección fue bien recibida por laicos de todas las clases.
Desde el inicio de su episcopado, Atanasio se mostró resuelto a rechazar cualquier compromiso con las teorías arrianas. Los primeros años de su gobierno episcopal estuvieron dedicados a las rutinas habituales de un obispo egipcio del siglo IV, incluyendo visitas episcopales, sínodos y correspondencia pastoral. También se esforzó por establecer una jerarquía para la recién fundada Iglesia en Etiopía, nombrando a San Frumencio como obispo,.
Sin embargo, Atanasio pronto se enfrentó a disensiones y una oposición implacable. El arrianismo resurgió con renovado vigor, especialmente en Asia Menor, donde contaba con un poderoso apoyo imperial. La vida de Atanasio se caracterizó por cinco exilios, resultado de las intrigas arrianas y la ira de los emperadores influenciados por ellos.
Primer Exilio (335-337 d.C.)
En 330 d.C., el obispo arriano Eusebio de Nicomedia persuadió al emperador Constantino para que escribiera a Atanasio, ordenándole readmitir a Arrio en la comunión. Atanasio se negó firmemente, declarando que la Iglesia Católica no podía tener comunión con herejes que atacaban la divinidad de Cristo. Como resultado, fue convocado a varios concilios organizados por sus oponentes, siendo el más notorio el de Tiro en 335 d.C.,. En este concilio, que estaba sesgado en su contra, se le presentaron diversas acusaciones. Atanasio se retiró abruptamente de la asamblea y se dirigió a Constantinopla para apelar directamente al emperador Constantino. Aunque inicialmente parecía haberse vindicado, Constantino cambió de opinión y lo desterró a Tréveris en la Galia belga. Este primer exilio duró dos años, durante los cuales fue recibido hospitalariamente por el obispo local y se mantuvo en contacto con su rebaño a través de cartas.
Segundo Exilio (339-346 d.C.)
Tras la muerte de Constantino en 337 d.C., sus hijos dividieron el imperio, y Constantino II restauró a Atanasio en su sede. Sin embargo, sus enemigos eran implacables, y Eusebio de Nicomedia ganó la influencia del emperador Constancio, bajo cuya jurisdicción se encontraba Alejandría. En 340 d.C., el notorio Gregorio de Capadocia fue intrusado por la fuerza en la sede de Alejandría, y Atanasio se vio obligado a esconderse. Partió hacia Roma para presentar su caso ante el Papa Julio, quien lo apoyó incondicionalmente,. El Papa convocó un sínodo en Roma, que, tras un examen exhaustivo, proclamó la inocencia de Atanasio,.
Durante los tres años que pasó en Roma, Atanasio promovió la vida cenobítica tal como la había observado en los desiertos de Egipto entre los clérigos de Occidente. En 343 d.C., asistió al Concilio de Sárdica, donde su inocencia fue reafirmada una vez más. Finalmente, en 346 d.C., Atanasio regresó a Alejandría en medio de un júbilo sin precedentes, y disfrutó de un período de relativa paz durante unos tres o cuatro años,,.
Tercer Exilio (356-362 d.C.)
La situación cambió drásticamente con el asesinato del emperador Constante, el principal apoyo de la ortodoxia. Constancio, ahora dueño del imperio, se propuso deliberadamente aplastar a Atanasio. En 353 d.C., un concilio en Arlés condenó a Atanasio, y en 355 d.C., en Milán, el emperador se declaró su acusador,. Muchos obispos amigos fueron exiliados, incluido el Papa Liberio,.
En la noche del 13 al 14 de Mechir (febrero), 356 d.C., mientras Atanasio celebraba una vigilia en la iglesia, los soldados irrumpieron, matando y hiriendo a algunos de los congregantes,. Atanasio escapó milagrosamente y desapareció en el desierto, donde los monjes lo mantuvieron oculto durante seis años. Durante este período, aunque el mundo tuvo pocas noticias de él, Atanasio se mantuvo bien informado y expresó su incansable actividad en forma literaria, escribiendo muchas de sus obras principales, como la Apología a Constancio, la Apología de su huida, la Carta a los monjes y la Historia de los Arrianos,.
Cuarto Exilio (362-363 d.C.)
La muerte de Constancio en 361 d.C. y la ascensión de Juliano el Apóstata marcaron un cambio,. Un edicto de Juliano permitió el regreso de los obispos exiliados, y Atanasio reingresó a Alejandría el 22 de febrero de 362 d.C.. Sin embargo, Juliano, que quería paganizar el mundo cristiano, pronto lo desterró nuevamente como «perturbador de la paz y enemigo de los dioses». Atanasio una vez más buscó refugio en el desierto, escapando por poco de la captura mediante una estratagema en el Nilo. Durante este cuarto exilio, exploró la Tebaida de un extremo a otro.
Quinto Exilio (365-366 d.C.)
Atanasio regresó a Alejandría tras la muerte de Juliano en 363 d.C. y fue invitado a Antioquía por el emperador Joviano, quien revocó su sentencia de destierro. Sin embargo, el reinado de Joviano fue corto, y el emperador Valente, en mayo de 365 d.C., emitió una orden desterrando a todos los obispos ortodoxos que habían sido exiliados por Constancio y restaurados por sus sucesores. Atanasio se vio obligado a retirarse nuevamente. A pesar de los intentos de los arrianos de convencer a Joviano para que lo reemplazara, el emperador se mantuvo firme en su apoyo a Atanasio, reconociendo su ortodoxia y su correcta enseñanza.