Después de su ordenación, Cayetano regresó a Vicenza en 1518. Su celo estaba profundamente conmovido por las enfermedades espirituales que afectaban al clero de todas las clases en esos días de desorden político. Al igual que San Agustín en tiempos anteriores, se esforzó por reformarlos instituyendo un cuerpo de clérigos regulares que combinaran el espíritu del monacato con los ejercicios del ministerio activo.
En Roma, había refundado una cofradía llamada «del Amor Divino», una asociación de clérigos celosos y devotos dedicados a promover el honor de Dios y el bienestar de las almas. En Vicenza, se unió al Oratorio de San Jerónimo, que seguía el plan del Oratorio del Amor Divino, pero estaba compuesto solo por hombres de las clases más bajas. Esta circunstancia ofendió a sus amigos, quienes lo consideraron un reflejo sobre el honor de su familia, pero él persistió y ejerció su celo con gran fruto.
Cayetano buscó y sirvió a los enfermos y pobres de toda la ciudad, cuidando a aquellos que padecían las enfermedades más repugnantes en el hospital de incurables, cuyas rentas aumentó considerablemente. Sin embargo, su principal preocupación era la vida espiritual de los miembros de su oratorio, afirmando: «En este oratorio, tratamos de servir a Dios mediante el culto; en nuestro hospital, podemos decir que realmente lo encontramos».
Fundó un oratorio similar en Verona y, siguiendo el consejo de su confesor, Juan Bautista de Crema, un fraile dominico, Cayetano fue a Venecia en 1520. Allí, se alojó en el nuevo hospital de la ciudad y continuó con su estilo de vida, siendo un gran benefactor de esa casa y considerado su principal fundador. Durante sus tres años en Venecia, introdujo la exposición del Santísimo Sacramento y promovió la comunión frecuente, escribiendo: «Nunca estaré contento hasta que vea a los cristianos acudir como niños pequeños a alimentarse del Pan de Vida, y con avidez y deleite, no con miedo y falsa vergüenza».
