La Compañía de Jesús fue aprobada verbalmente el 3 de septiembre de 1539. Antes de la aprobación escrita, que se obtuvo un año después, Francisco Javier fue designado para evangelizar las Indias Orientales, a petición del rey Juan III de Portugal.
Viaje a la India
Francisco Javier partió hacia la India el 7 de abril de 1541, el día de su trigésimo quinto cumpleaños. El rey Juan III le entregó cartas del Papa que lo constituían como nuncio apostólico en Oriente. Rechazó cualquier regalo del rey, excepto algunas vestimentas y libros, y se negó a llevar sirvientes, afirmando que «el mejor medio para adquirir verdadera dignidad es lavar la propia ropa y cocer la propia olla, sin deber nada a nadie».
El viaje en barco fue arduo y duró trece meses, el doble del tiempo habitual en esa época. Durante la travesía, Xavier cuidó de los enfermos, predicó cada domingo y convirtió su cabina en una enfermería, a pesar de sufrir mareos severos al principio. Se enfrentó a la tarea de mediar en disputas, calmar quejas y frenar juramentos y juegos entre la tripulación y los pasajeros. Cuando estalló el escorbuto, él y sus dos compañeros jesuitas fueron los únicos que pudieron atender a los enfermos. Llegaron a Goa, la capital portuguesa en la India, el 6 de mayo de 1542.
Evangelización en la India y las Molucas
En Goa, Francisco Javier estableció su base, pero no se quedó allí. Se dedicó a evangelizar a los pescadores pobres de la costa sur de la India, enseñando el catecismo y oraciones a los niños, bautizando y cuidando a los enfermos. Observó con preocupación la laxitud moral y la falta de práctica religiosa entre muchos portugueses en Goa, donde la ambición, la avaricia, la usura y la depravación habían extinguido su fe,.
Movido por un impulso apostólico, sintió la necesidad de ir más allá de la India. Dejó el trabajo iniciado en buenas manos y se embarcó valientemente hacia las Islas Molucas, las islas más distantes del archipiélago indonesio. Allí, tradujo el catecismo a la lengua local y enseñó a la gente a cantarlo, facilitando así su aprendizaje. En sus cartas, Xavier expresaba la profunda alegría espiritual que encontraba en su misión, a pesar de los peligros y las incomodidades: «Todos estos peligros e incomodidades, cuando se soportan por amor a nuestro Señor Jesucristo, son tesoros llenos de consolaciones celestiales, tanto que […] uno podría perder la vista de tanto llorar las más dulces lágrimas de alegría»,.
Misión en Japón
En 1547, la vida de Francisco Javier dio un nuevo giro al encontrarse con un fugitivo japonés llamado Anjiro, quien deseaba convertirse al cristianismo,. Este encuentro despertó en Xavier el deseo de llevar el Evangelio a la «Tierra del Sol Naciente».
En abril de 1549, San Francisco partió hacia Japón, acompañado por un sacerdote jesuita, un hermano laico, Anjiro (ya bautizado como Pablo) y otros dos conversos japoneses. Desembarcaron en Kagoshima, en Kyushu, en la fiesta de la Asunción. A pesar de que la pena de muerte estaba en vigor para quienes administraban el sacramento del Bautismo, Xavier logró establecer una comunidad de cientos de fieles en sus tres años en Japón,. Sus años allí fueron difíciles debido al clima, la oposición y su desconocimiento del idioma, pero las semillas plantadas dieron grandes frutos.