La fe fue el centro de la vida de Padre Pío; todo lo que hizo y quiso lo realizó a la luz de la fe. Estaba asiduamente dedicado a la oración, pasando gran parte del día y la noche en conversación con Dios. Solía decir: «En los libros buscamos a Dios, en la oración lo encontramos. La oración es la llave que abre el corazón de Dios». Esta fe lo llevó a aceptar siempre la misteriosa voluntad de Dios.
El Papa Pablo VI lo describió como «un hombre de oración y sufrimiento»,. Su vida fue un rosario vivido, una meditación y asimilación continua de los misterios de Cristo en unión espiritual con la Virgen María. Esta unión culminaba en la celebración de la Santa Misa, donde se unía plenamente al Señor muerto y Resucitado. De la oración, como fuente siempre viva, brotaba la caridad.
El amor que Padre Pío tenía en su corazón y transmitía a los demás estaba lleno de ternura, siempre atento a las situaciones reales de las personas y las familias. Especialmente en los enfermos y sufrientes, fomentó un amor especial por el Corazón de Cristo, lo que dio origen y forma a la creación de la Casa Sollievo della Sofferenza (Casa Alivio del Sufrimiento),. Inaugurada el 5 de mayo de 1956, esta obra fue concebida como un hospital de primera clase, pero con la prioridad de ofrecer una medicina verdaderamente «humana», tratando a los pacientes con calidez y atención sincera. Padre Pío quería que fuera un lugar donde los enfermos encontraran no solo atención terapéutica competente, sino también un clima humano y espiritual que los ayudara a redescubrirse en el amor de Dios y la amabilidad de sus hermanos. A través de esta obra, demostró que los «milagros ordinarios» de Dios ocurren a través de nuestra caridad.
Además de la Casa Sollievo della Sofferenza, Padre Pío fundó los Grupos de Oración, que ofrecen a la Iglesia y a la sociedad una contribución maravillosa de oración incesante y confiada. La oración y la caridad constituyen la síntesis más concreta de su enseñanza.