Desde los tiempos antiguos, la tradición de la Iglesia, tanto en Oriente como en Occidente, contiene testimonios de la Unción de los Enfermos. El Papa Inocencio I, en una carta al obispo Decencio de Gubbio en el año 416, comentó las palabras de Santiago, afirmando que tanto los presbíteros como los obispos son ministros de este sacramento.
A lo largo de los siglos, la tradición litúrgica fue definiendo más explícitamente las partes del cuerpo a ungir y las fórmulas de oración. Durante la Edad Media, en la Iglesia Romana, se extendió la costumbre de ungir los cinco sentidos, con una fórmula que enfatizaba el perdón de los pecados cometidos a través de ellos.
La doctrina sobre la Unción de los Enfermos ha sido expuesta en varios concilios ecuménicos. El Concilio de Florencia describió sus elementos esenciales. Posteriormente, el Concilio de Trento declaró su institución divina y explicó la realidad y los efectos del sacramento, destacando que la gracia del Espíritu Santo quita los pecados y sus remanentes, alivia y fortalece el alma del enfermo, infundiéndole confianza en la misericordia divina. También señaló que el sacramento se administra a los enfermos, especialmente a aquellos que parecen estar al final de su vida, por lo que también se le llamó «sacramento de los moribundos»,. El Concilio de Trento también afirmó que el sacerdote es el ministro propio del sacramento.
El Concilio Vaticano II aportó una importante clarificación, afirmando que la «Extrema Unción», que puede y debe llamarse más propiamente «Unción de los Enfermos», no es un sacramento solo para aquellos que están a punto de morir. Desde que un fiel comienza a estar en peligro de muerte por enfermedad o vejez, el momento oportuno para recibir este sacramento ya ha llegado. El Concilio también subrayó que toda la Iglesia participa en este sacramento, encomendando a los enfermos al Señor sufriente y glorificado y exhortándolos a unirse libremente a la pasión de Cristo para el bien del Pueblo de Dios,.
En 1972, el Papa Pablo VI, con la constitución apostólica Sacram Unctionem Infirmorum, revisó el rito del sacramento para adaptarlo mejor a las condiciones actuales. Se modificó la fórmula sacramental para expresar mejor los efectos del sacramento, y se permitió el uso de otros aceites vegetales, además del de oliva, si este último fuera difícil de obtener. También se simplificó el rito en cuanto al número de unciones y las partes del cuerpo a ungir, estableciendo la unción en la frente y las manos.